36氪首發(fā) | 聚焦“難成藥靶點”的新藥“革新工廠”，AI制藥企業(yè)「予路乾行」獲天使輪融資
36Kr了解到，AI藥企雨露岸已于今年5月完成天使輪融資，投資方為杭州時令投資管理有限公司，此輪融資主要是引入戰(zhàn)略股東，幫助公司業(yè)務(wù)發(fā)展。據(jù)悉，公司新的募資計劃已經(jīng)啟動，將主要用于團隊建設(shè)和新的創(chuàng)新藥物研發(fā)管道布局。
至于魯愚贛星，則定位為以分子模擬和建模技術(shù)驅(qū)動新藥研發(fā)的跨學科科技型企業(yè)。其核心技術(shù)是分子模擬計算平臺，包括基于機器學習的分子力場引擎和并行分子動力學模擬技術(shù)。旨在從蛋白質(zhì)靶點結(jié)構(gòu)及其與藥物分子相互作用的動力學機制來設(shè)計和優(yōu)化先導化合物，為藥物研發(fā)提供新的突破點。
據(jù)魯愚贛星創(chuàng)始人鄭錚博士介紹，國際計算機藥物研發(fā)技術(shù)大致可分為兩大技術(shù)流派:基于第一原理的物理方法和以AI算法為代表的統(tǒng)計方法。其中，物理模型是自下而上的解析式模型，具有精度高、對已知信息依賴性小、但計算成本高等特點。僅通過將訓練數(shù)據(jù)輸入到訓練模型中并等待訓練模型的收斂，就可以應(yīng)用AI算法。與前者相比，AI算法的開發(fā)成本明顯較低，但存在的問題是訓練模型的精度受到訓練數(shù)據(jù)質(zhì)量和生物系統(tǒng)多樣性的限制。
因此，兩種類型的算法開發(fā)呈現(xiàn)出完全不同的開發(fā)模式。前者(物理模型)往往開發(fā)周期較長(數(shù)年)，但開發(fā)完成后，算法迭代的頻率要求相對較低，開發(fā)難度較高。目前國內(nèi)具備物理模型開發(fā)能力的團隊屈指可數(shù)。后者(AI模型)的特點是開發(fā)難度相對較小(目前國際上AI藥物設(shè)計軟件產(chǎn)品種類太多)，但迭代頻率高，需要不斷引入新的數(shù)據(jù)庫進行更新和訓練。然而，它對數(shù)據(jù)庫之外的系統(tǒng)擴展的適用性較差，并且高度依賴于先前研究系統(tǒng)的覆蓋范圍。
為此，根據(jù)AI模型的開發(fā)特點和算法開發(fā)模式的變化，魯豫贛興將AI模型引入物理引擎，替換開發(fā)成本最高的分子力場部分，并結(jié)合AI模型在動態(tài)過程中針對不同靶體系的構(gòu)象變化特點，預(yù)學習藥物與靶點的結(jié)合位點和路徑，從而提高計算速度。簡單來說，就是將AI模型和Physics 模型結(jié)合，降低Physics 模型的開發(fā)成本，同時保持Physics 模型對不同生物系統(tǒng)的適用性，提高運算速度，從而保留兩個技校的優(yōu)勢——精度高、對數(shù)據(jù)依賴少、速度快。
經(jīng)過幾十年的發(fā)展，計算機設(shè)計技術(shù)已經(jīng)深入嵌入到藥物研發(fā)的所有流程中，并以分子水平的藥物設(shè)計和分析為主要應(yīng)用場景，在許多藥物研發(fā)環(huán)節(jié)中發(fā)揮著重要作用。此外，行業(yè)對計算機藥物設(shè)計技術(shù)的主要需求已從超大規(guī)模虛擬篩選、新興化合物的優(yōu)化等方面逐步擴展到藥物作用機制的探索和復(fù)雜大分子藥物及其給藥系統(tǒng)的設(shè)計。這不僅對相關(guān)計算機算法的運算效率和精度提出了更高的要求，也給算法在未知復(fù)雜分子系統(tǒng)中的推廣能力帶來了巨大的挑戰(zhàn)。
為此，尤魯贛星通過對各種藥物和靶點系統(tǒng)做大量的研究和測試工作，開發(fā)并整合了一套藥物分子研發(fā)平臺，將視野從藥物與靶點的界面擴展到藥物結(jié)合后靶點功能構(gòu)象的動態(tài)表現(xiàn)。通過對比未結(jié)合藥物空腔蛋白的動態(tài)性能，分析結(jié)合過程中藥物與靶標的熱力學性質(zhì)，綜合評價和預(yù)測藥物分子的體外活性。
具體來說，其技術(shù)平臺的操作流程從靶標的結(jié)構(gòu)建模和生理過程中的動態(tài)構(gòu)象還原入手:通過分析靶標在構(gòu)象變化過程中形成的穩(wěn)定構(gòu)象狀態(tài)，選擇潛在的藥物結(jié)合位點進行高速虛擬篩選算法和高精度分子模擬算法進行高低搭配運算，從而獲得可靠的新興化合物；然后通過干濕實驗相結(jié)合，闡明了分子水平的藥效機制，最后結(jié)合分子骨架躍遷原理，設(shè)計了先導化合物全新的分子結(jié)構(gòu)。
基于這一技術(shù)，魚露甘未來發(fā)展的一個關(guān)鍵目標是拓展占已知靶標比重較大的“難造藥靶標”市場，利用公司的技術(shù)優(yōu)勢，準確快速地歸零+難造藥靶標的結(jié)構(gòu)和生理性質(zhì)，探索結(jié)合位點，設(shè)計能與之有效結(jié)合的藥物分子。在鄭錚博士看來，將“難造藥靶”變成“熱點靶”，是未來AI技術(shù)在藥物研發(fā)領(lǐng)域最廣闊的應(yīng)用前景和最具想象力的市場空間，也是企業(yè)的差異化競爭策略。
據(jù)了解，尤魯感興的模型是美國AI制藥上市公司Relay Therapeutics的標桿，Relay Therapeutics是一家以計算機藥物設(shè)計為核心驅(qū)動力的藥物研發(fā)公司，薛定諤公司也是公司的大股東之一。Relay Therapeutics是以薛定諤公司的算法產(chǎn)品為基礎(chǔ)，整合市場上其他優(yōu)勢算法產(chǎn)品，結(jié)合自己開發(fā)的AI模型，形成一套覆蓋藥物研發(fā)臨床前階段的計算平臺。同時通過計算和實驗進行藥物研發(fā)?！斑@與公司目前和計劃中的中長期模式高度相似?！?/p>
目前，公司已與國內(nèi)外多家藥企合作，開展多條藥物管道的聯(lián)合研發(fā)工作，將在一年內(nèi)助推一種藥物進入臨床試驗階段。同時，通過聯(lián)合研發(fā)模式，一個“非藥物靶點”相關(guān)疾病的藥物研發(fā)管道將進入專利申請階段。商業(yè)上，在年初與南靖瑞初達成三個神經(jīng)退行性疾病R&D聯(lián)合項目的基礎(chǔ)上，目前公司又增加了一個金額數(shù)千萬的R&D聯(lián)合管道。同時，與一家CRO企業(yè)達成了LNP技術(shù)合作與發(fā)展協(xié)議。
眾所周知，新藥的研發(fā)是一個巨大的市場。據(jù)EvaluatePharma統(tǒng)計，2019年，全球醫(yī)藥研發(fā)投入達1789億美元，2013-2019年復(fù)合增長率為4.64%；預(yù)計2024年將達到2130億美元，2019-2024年復(fù)合增長率為3.23%。
在這個市場上，國內(nèi)大部分AI制藥公司的管道還處于研發(fā)階段，臨床推廣AI制藥管道的相關(guān)公司很少。據(jù)鄭錚博士介紹，Me-too或FIC/BIC藥物R&D管道的開發(fā)費用差不多，藥物R&D管道的合同價格一般為1000萬元。未來五年，AI藥企有望拓展難藥靶點相關(guān)藥物的研發(fā)空間，2025年AI藥物R&D市場規(guī)模有望達到100億元?！半m然近期可能形成突破的管道數(shù)量有限，但管道收入依然可觀，而且隨著R&D效率的提升和合同‘里程碑’任務(wù)的完成，未來收入還會翻倍?！?/p>
