靶向Tau蛋白的醫(yī)藥為何對(duì)人類AD每每落敗？問題也許在小鼠模型

醫(yī)學(xué)進(jìn)步延長(zhǎng)了人類壽命，造成老年人容易患癡呆癥，現(xiàn)在尚無治愈方式。阿爾茨海默?。ˋlzheimer’s Disease, AD）是最常見的癡呆型號(hào)，占一切病例的60-70%。AD的1個(gè)首要標(biāo)注是在病癥后續(xù)顯現(xiàn)由富集的Tau蛋白構(gòu)成的纏結(jié)。Tau纏結(jié)的豐度與神經(jīng)元滅亡和領(lǐng)悟本領(lǐng)下落有關(guān)，由于病理性Tau擁有神經(jīng)毒性。因?yàn)門au病理學(xué)與領(lǐng)悟本領(lǐng)下落之間的緊密有關(guān)性，解除Tau的病理形態(tài)已變成一類首要的醫(yī)藥開發(fā)方略。通過對(duì)AD患者的人腦標(biāo)本的解析，已知病理性Tau是高度潤(rùn)飾的，以及這類潤(rùn)飾會(huì)造成構(gòu)造改變。AD病理性Tau最常見的翻譯后潤(rùn)飾（post-translational modification , PTM）是磷酸化。但Tau蛋白的泛素化、乙?；颓懈钜矊?duì)病理學(xué)和構(gòu)造很首要?，F(xiàn)在，沒有Tau靶向候選醫(yī)藥獲取美國(guó)食品藥品督促治理局的核準(zhǔn)。過量表示人類突變體Tau（P301S和P301L）的小鼠模型常用來阿爾茨海默病的臨床前研發(fā)，雖然在臨床前小鼠研發(fā)中顯現(xiàn)出療效，但因?yàn)槿鄙賹?duì)人類的療效，一切先前的候選醫(yī)藥在臨床研發(fā)中都落敗了。

那么，這類小鼠模型在多大程度上代表了分子水平上的人類Tau病理學(xué)？

波士頓兒童醫(yī)院和哈佛醫(yī)學(xué)院神經(jīng)生物學(xué)系Kathrin Wenger等在疾病的不同階段從兩類常見的AD小鼠模型中分離出不溶性富集的Tau品種，并應(yīng)用基于靶向和非靶向質(zhì)譜的蛋白質(zhì)組學(xué)來表征富集Tau的潤(rùn)飾體現(xiàn)。將結(jié)果與人類AD和患有早發(fā)性癡呆癥并攜帶P301L Tau突變的人類患者進(jìn)行了較為。

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固然基于抗體的免疫組織化學(xué)方式對(duì)于Tau的許多潤(rùn)飾對(duì)解讀Tau的散布和纏結(jié)的顯現(xiàn)有較大奉獻(xiàn)，但尚不清晰Tau集結(jié)的分子體制能否與人類相近，在人類中，咱們觀測(cè)到跟著AD的進(jìn)展，PTM的有序沉淀。對(duì)P301S和P301L小鼠模型中的Tau PTM進(jìn)行廣泛映照，將供應(yīng)相關(guān)小鼠模型的好處和毛病并且怎樣更有效地應(yīng)用它們的數(shù)據(jù)。另外，與攜帶P301L-Tau突變的人類癡呆癥患者和人類AD患者的全面較為尚不明確。

為了獲取Tau分子特點(diǎn)的時(shí)間和空間辨別概括，對(duì)兩類小鼠模型的受影響和未受影響大腦領(lǐng)域的疾病進(jìn)展范疇內(nèi)的大腦樣件進(jìn)行了解析。將結(jié)果與人類AD的已刊登信息進(jìn)行較為。另外，還解析了攜帶P301L突變的人類患者隊(duì)列的樣件進(jìn)行較為。應(yīng)用基于定性和定量質(zhì)譜（MS）的蛋白質(zhì)組學(xué)方式來判定Tau的PTM及其潤(rùn)飾程度。

該研發(fā)對(duì)兩類常用的AD小鼠模型，即Thy1-hTau.P301S（P301S）和rTg（tauP301L）4510（P301L）小鼠模型，進(jìn)行了深入解析。這類模型通過轉(zhuǎn)基因人Tau的神經(jīng)元表示誘導(dǎo)Tau病理的生成，其危害突變首要與早發(fā)性額顳葉癡呆的家族性病例（P301S和P301L）相關(guān)。除了Tau病理學(xué)，小鼠還體現(xiàn)出神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞活化、神經(jīng)元損失和言行缺點(diǎn)，進(jìn)而模擬在人類AD中觀測(cè)到的表型。

P301S和P301L小鼠模型的病理和言行改變概括

兩類小鼠模型在疾病時(shí)期都會(huì)沉淀不溶性Tau品種。Tau富集是由蛋白質(zhì)富含脯氨酸的構(gòu)造域和C末端內(nèi)的進(jìn)行性磷酸化驅(qū)動(dòng)的。這反映了人類AD的初期疾病階段和攜帶P301L Tau突變的癡呆患者的病理學(xué)。但是，對(duì)晚期人類AD很首要的Tau泛素化和乙?；谛∈竽Ｐ椭袥]有體現(xiàn)出來。

P301S和P301L模型中不溶性和可溶性Tau組分的定量解析。

在小鼠模型中，不溶性Tau中的PTM在疾病進(jìn)展流程中依序爆發(fā)。

Tau潤(rùn)飾程度與模型和人類AD中的Tau病理動(dòng)力學(xué)有關(guān)。

Tau潤(rùn)飾程度與模型和人類AD中的Tau病理動(dòng)力學(xué)有關(guān)。

小鼠和人類不溶性Tau潤(rùn)飾的較為

總 結(jié)

總之，應(yīng)用危害突變過量表示人類Tau的AD小鼠模型是測(cè)驗(yàn)部分候選醫(yī)藥的適合工具，這類候選醫(yī)藥旨在干預(yù)由Tau磷酸化加大促成的不溶性Tau品種的初期生成?？墒菍?duì)晚期人類AD很首要的特點(diǎn)在這類小鼠模型中沒有體現(xiàn)出來。還須要進(jìn)一步的研發(fā)來創(chuàng)立模仿人類AD更完整疾病周期的模型，含蓋Tau泛素化和乙?；?。

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