JCH：布-加綜合征模型的構(gòu)建及進展
布-加綜合征（Budd-Chiari syndrome，BCS）是各類原因引發(fā)的肝靜脈輸出道阻塞，首要體現(xiàn)為門靜脈高壓和（或）下腔靜脈高壓兩大癥候群［1-2］。過去的幾十年中，人們在BCS的醫(yī)治上獲得了較大進展，但是，在其病因、發(fā)病體制、個人化醫(yī)治以及預后評價等方面仍存在不少爭論［3-4］。借助模型模仿疾病的病理生理流程，從而研發(fā)其發(fā)病體制、評價其醫(yī)治方式等已變成醫(yī)學科研的主要措施［1-5］。本文就BCS模型的構(gòu)建方式、各自好壞特征以及模型選取等方面進行扼要綜述。
1 BCS的醫(yī)治
西方國家的BCS首要由肝靜脈血栓生成引發(fā)，與骨髓增殖性腫瘤、陣發(fā)性就寢性血紅蛋白尿等使血液呈高凝狀況的原因慎密有關［6-7］，而亞洲約80%的BCS是由下腔靜脈隔膜生成或節(jié)段性阻塞造成，抗凝醫(yī)治通常失效［2］。初期多以外科手術醫(yī)治為主，隨著參與醫(yī)治技術的進步［8］，現(xiàn)在經(jīng)皮腔內(nèi)血管成形術和血管內(nèi)支架植入術已變成臨床上多數(shù)BCS首選的醫(yī)治措施［9-10］。針對肝靜脈部分或全面梗阻的BCS患者，經(jīng)頸靜脈肝內(nèi)門體分流術可以迅速、有效地創(chuàng)建肝內(nèi)門靜脈與肝靜脈之間的血流通路，已變成該型BCS的首要醫(yī)治方法［2,11］。外科手術在BCS的醫(yī)治中曾一度盤踞主導地位，針對下腔靜脈局部鈣化、肝靜脈全面閉塞及分流入口不易創(chuàng)建的患者，其仍擁有顯著優(yōu)勢［10］。
近十年來，BCS的醫(yī)治獲得了迅速成長，但針對部分疑難和頻頻復發(fā)者，臨床醫(yī)治仍面對挑釁［4］。新近的研發(fā)［12-13］提出了BCS醫(yī)治順應證的問題，提醒該病的醫(yī)治方略仍不明確。但現(xiàn)在相關BCS的研發(fā)多偏重于臨床診治方略方面，對于其病因和發(fā)病體制的研發(fā)很少，且大多數(shù)是對西方BCS易栓原因的討論，相關亞洲BCS隔膜或節(jié)段性阻塞生成體制的研發(fā)極少［14］。
2 現(xiàn)在常見的BCS模型
多年來，人們?yōu)榻衣禕CS的病因和發(fā)病體制構(gòu)建了多種試驗模型，此中猴模型報導最早，但因為植物來歷遭到限定，未獲得全面推廣［15］?，F(xiàn)在應用最多的是大鼠模型和犬模型，近年來也有順利制備小鼠模型的報導［16-22］。另外，近日還有學者［23-24］提出了BCS的計算機血流動力學模型和電氣模型。雖然已有模型均未能完全復現(xiàn)人類BCS的一切特征，但這類模型仍可對BCS某一病理生理體制的開拓供應有效的試驗系統(tǒng)，詳細見表1。
2.1 猴模型
1977年，美國Maguire老師等［15］借用參與方式，自恒河猴股靜脈穿刺置入導絲，疏導導管至肝靜脈內(nèi)，并打針醫(yī)用黏合劑，使其與血液接觸后黏附并梗阻近心端肝靜脈，順利制備了猴BCS模型。Maguire等借用該模型觀測了不同肝靜脈梗阻后的血管造影結(jié)果，發(fā)掘當單個肝葉靜脈梗阻時，流向的門靜脈血流減小，但其動脈血流能夠加大；而當一側(cè)肝葉萎縮時，加入未梗阻肝葉的門靜脈血流增加，導致其代償性肥大。
BCS猴模型的順利構(gòu)建證明了血管造影對BCS的診療有主要價值，并對臨床上BCS的辨別和診療的進步起到了踴躍的推進功效。猴模型屬于大植物模型，其解剖構(gòu)造更靠近于人類，理論上應用于模仿BCS的病理生理進程從而研究其病因和發(fā)病體制，評價其醫(yī)治方式等方面；但受局限其獲得途徑、本錢及倫理等原因，未獲得全面運用。
2.2 犬模型
白殿卿等［16］優(yōu)先嘗試開腹結(jié)扎犬肝靜脈，發(fā)掘在生成門靜脈高壓后, 擴血管的前列環(huán)素和縮血管的血栓素排泄均加大，揣測肝硬化時因為門體分流, 部分有毒物質(zhì)經(jīng)肝臟革除減小，刺激血管內(nèi)皮細胞合成前列腺素加大，造成血管擴張，進而進一步導致血流動力學和體液因子的改變，順利創(chuàng)建了犬BCS模型。該模型平均在術后7 d便可顯現(xiàn)腹水，造模速率快，腹水病癥典型，應用于BCS腹水形成體制方面的研發(fā)；但開罷休術對犬的應激刺激過大，且肝靜脈的縮窄尺度不易掌控，須要研發(fā)者具有嫻熟的手術操控方法。
王春喜等［17］在X光機監(jiān)視下，借用參與技術將光纖導絲分別放入犬肝左靜脈和肝右靜脈，并用激光光凝主干肝靜脈，試驗組犬于5個月后顯現(xiàn)嚴重肝硬化、腹水、門靜脈高壓等體現(xiàn)，構(gòu)建出了肝靜脈梗阻型BCS模型。借用激光毀壞肝靜脈內(nèi)膜，通過血栓生成、機化等使肝靜脈閉塞或嚴重局促，高度模仿了人類肝靜脈梗阻型BCS的病理生理流程，且具有操控簡潔、 創(chuàng)傷小等好處；但其對設施需要極高，且試驗組犬僅有20%顯現(xiàn)腹水、嚴重肝硬化，40%顯現(xiàn)食管胃底靜脈曲張等BCS典型體現(xiàn)，造模順利率低。
Chen等［18］經(jīng)犬股靜脈穿刺，在血管造影疏導下，將帶孔的橡膠隔膜支架植入到下腔靜脈內(nèi)，試驗組于術后1個月顯現(xiàn)肝脾大、腹壁靜脈曲張、食管胃底靜脈曲張等BCS典型體現(xiàn)，進而順利制備了BCS模型。該模型對犬的應激傷害小，且更適合亞洲BCS的病理生理特征；但所用隔膜支架需依據(jù)每只犬的下腔靜脈解剖特征特制而成，對試驗設施及操控者技術的需要也愈加嚴密。
Shen等［19］在DSA疏導下，從犬頸外靜脈入路，將球囊導管置入靶肝靜脈后充氣，梗阻血流后打針硬化劑，試驗組犬在術后4~6周顯現(xiàn)嚴重肝傷害，于術后8周修復常態(tài)；在術后4~8周大多數(shù)顯現(xiàn)了典型的腹水病癥；門靜脈壓力于術后4~6周升至最高，并于6~8周開始下落，制成了犬BCS模型。該模型牢靠、重現(xiàn)性好，應用于BCS血管形成方面的研發(fā)；但是其雖阻斷了肝左、肝中靜脈主干，但未觀測能夠生成代償性能的剩余肝靜脈的梗阻狀況，同時也缺少血流動力學方面的研發(fā)。
2.3 大鼠模型
荷蘭 Murad老師等［20］開腹結(jié)扎雄性成年SD大鼠下腔靜脈，試驗組大鼠于術后2 d便顯現(xiàn)肝淤血和肝腫大，術后6周門靜脈分支數(shù)量明顯減小，并顯現(xiàn)了肝纖維化等BCS病癥，制成了大鼠BCS模型。以后，李健等［5］和Cheng等［21］分別用類似的方式制備了該模型，并用來后期的根基和臨床研發(fā)。
運用下腔靜脈縮窄法創(chuàng)建大鼠BCS模型，試驗植物本錢低，試驗方式簡潔易行，并能很好地模仿急性、亞急性BCS的病理生理流程，整體能滿足BCS根基研發(fā)須要，推薦運用于急性、亞急性BCS發(fā)病體制方面的研發(fā)；但大鼠體品質(zhì)較小，須要操控者具有嫻熟的手術方法，試驗組存活率在81.5%~92%［5,20-21］。
2.4 小鼠模型
高兵等［22］新近選用成年雄性KM小鼠，部分結(jié)扎其肝上段下腔靜脈，試驗組小鼠術后2周顯現(xiàn)了食欲差、腹水等體現(xiàn)；血清ALT、AST等均較對比組上升，提醒顯現(xiàn)了淤血性肝傷害；在病理上，試驗組小鼠肝小葉中央靜脈及肝竇擴張、肝索擺列錯亂，順利構(gòu)建了小鼠急性BCS模型。
小鼠本錢更低且造模速率快，2周即顯現(xiàn)明顯腹水；但因為小鼠體品質(zhì)過小，操控難度極大，試驗組當天滅亡率高達30%，模型相對不安穩(wěn)，與其余模型相比不具有明顯優(yōu)勢。
2.5 CFD模型
得益于當代醫(yī)療與工程頭腦的交叉、交融與浸透，近幾年，CFD在腦動脈瘤、動脈粥樣硬化及其余血管疾病中已然全面運用［25-26］。在此根基上，Cheng等［23］通過設計BCS的CFD模型，發(fā)掘隨著隔膜生成的進展，下腔靜脈的血流速率以及血管壁的剪切力均有變化，提醒在BCS的爆發(fā)成長中血流動力學能夠施展著極大功效。CFD模型能很好地模仿BCS血流動力學的改變，但不可表現(xiàn)其病理進展流程，不應單獨運用于BCS的研發(fā)，倡議與其余模型結(jié)合運用。
2.6 電氣模型
法國Cazals-Hatem老師等［27］較早地研發(fā)了BCS血流動力學改變與患者預后的關系，但是，很少有研發(fā)定量討論BCS肝臟循環(huán)的改變。在此背景下，新西蘭Ho老師等［24］創(chuàng)建了BCS肝臟循環(huán)的電氣模型，在肝右靜脈梗阻型BCS電氣模型中，觀測到隨著肝右靜脈的梗阻，肝右動脈流量加大，驗證了肝動脈緩沖效應，同時，因為右邊門靜脈血流減小，左邊門靜脈血流加大，但門靜脈總流量仍會減小，作家猜想能夠因為較小的血管床中存在較大的阻力。
電氣模型可以模仿急性BCS患者肝臟循環(huán)的血流狀況，十足參考了肝動脈緩沖效應，并可捕獲到BCS模型肝臟循環(huán)的細微改變；但是，其不能模仿亞洲國家更易顯現(xiàn)的下腔靜脈梗阻型BCS患者肝臟循環(huán)的改變，也忽視了慢性BCS患者側(cè)支循環(huán)的代償功效，況且與臨床上多普勒超聲結(jié)果并非非常吻合，現(xiàn)階段并非非常應用于BCS的臨床研發(fā)［28］。
3 現(xiàn)有BCS模型的不夠
值得指出的是，大多數(shù)的BCS起病藏匿，進展遲鈍，極個別展現(xiàn)急性發(fā)病進程［3］。但是，當下順利構(gòu)建的BCS模型全是急性、亞急性模型，它們雖部分模仿了急性、亞急性BCS的病理生理變化，但不能闡明臨床上更多見的慢性BCS的發(fā)病體制，其數(shù)年甚至數(shù)十年的病史展現(xiàn)肝淤血-肝纖維化-肝硬化-肝癌的動態(tài)蛻變特點。另外，持久的肝后性門靜脈高壓會使得胸腹腔展現(xiàn)全面的側(cè)支循環(huán)網(wǎng)絡，這對構(gòu)建更適合慢性BCS病理生理流程的試驗模型提出了新的挑釁。
現(xiàn)在人們應用最全面的莫過于開腹結(jié)扎大鼠下腔靜脈所制備的急性BCS模型，實則驗植物便宜易得，操控簡捷且建模周期短；但其屬于小植物模型，大鼠生命力相對弱，手術耐受性較差，術后評價易顯現(xiàn)誤差。另外，大鼠肝臟再生本領強且沒有膽囊，生理及解剖構(gòu)造的差別使其不能很好地模仿人類BCS的病理生理進程，能夠會減低模型的實用價值。
4 總結(jié)和預測
綜上所述，試驗模型是研發(fā)BCS病因、發(fā)病體制和個人化醫(yī)治等的根基，不同型號BCS模型的構(gòu)建方式和用處大相徑庭，因而生命力很強、手術耐受，選取適合的試驗模型針對BCS的研發(fā)尤為主要。綜合解析各類BCS模型，犬因具有性好以及模型擬人度高等優(yōu)勢，愈加應用于BCS的根基及臨床研發(fā)。但是，現(xiàn)有的BCS模型與人們的預料目的仍存在較大差異，在將來構(gòu)建更適合國內(nèi)BCS患者病理生理流程的模型將更有利于揭露BCS爆發(fā)成長確實切體制，為BCS的精確醫(yī)治供應更有價值的試驗根據(jù)。
過去的20年中，在肝臟病顧問、放射科顧問、外科醫(yī)師等一同盡力下，順利構(gòu)建了多種BCS模型，對人們研發(fā)BCS的病因和發(fā)病體制起到了踴躍的推進功效，特別是近兩年提出的CFD模型和電氣模型，將當代計算機科學進展運用于BCS的體制研發(fā)，對說明BCS患者體內(nèi)血流動力學和肝臟循環(huán)的改變擁有主要功效。隨著醫(yī)工交叉的深度交融和血管參與技術的迅猛成長，將來更適合人類BCS病理生理特征、術后更易觀測和評估的慢性BCS大植物模型將為BCS的研發(fā)帶來新的沖破。
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引證本文：王立博, 孫玉嶺. 布-加綜合征模型的構(gòu)建及進展[J]. 臨床肝膽病雜志, 2020, 36(4): 908-911.
